在肉瘤免疫系统检测诊治领域行业，淋巴结细胞系缴活基因遗传3（LAG3）作继PD-1、CTLA-4后的第一大免疫系统检测檢查点，其特点监测体系短期悬而未决。一般分析异常于不足单独走势读数和配体特点的争端，不可能阐发LAG3怎么样去 经过配体联系促发抑制性性特点。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell异物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，能够 泛素化掩盖组学与举重若轻度蛋清质组学的强度优化组合，立即绘出了LAG3促活的最新掩盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体构建闪避LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精准度泛素化呈现组学系统，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体组合促进LAG3的尽快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化启用LAG3技能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，反映了泛素化利用三维空间位阻摧毁膜整合、移除仰制手机信号的分子结构逻辑推理。

图2 泛素化以不依赖感蛋白质油脂水解的方试自动调节LAG3实用功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3联系酶的重复控制

利用TurboID相临标识蛋清质组学技术工艺（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和治理和改善技能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

动植物3d模型与临床药学转化成实际价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共抒发高的患有T神经细胞衰退标签TOX取得上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为癌证免疫细胞方法中的未知动物标记物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本理论设计经由泛素化遮盖组学定位动图互联网信号按钮、淀粉酶质组学解答E3连接方式酶互联网，系統证明了LAG3系统激活的团伙形式逻辑。这一个收获不单为免疫抗体检测检测体检点工作机制理论设计提拱了两组学推进的技术应用模板图片，尤为靶向类药物剂量泛素化环路的类药物剂量激发及客户上下分层策略打牢了团伙核心。末来，共性泛素化环路的类药物剂量挑选或整修型表面抗原激发，现已上升已有免疫抗体检测检测体检点手术治疗方式的回应短板，为精准度良性肿瘤免疫抗体检测检测手术治疗加入新走势。

拜谱总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷硝化作用、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸脱色还原系统款型体现（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化突显等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

决定性资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014