裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）是一款 种尤其能延年益寿的啮齿微生物，最能延年益生存期约为310年——比体行相近的字的近亲种类宽约一款 數量级！然而其加长的生存期被认同是反应不一样的微生物时候的满足组和的结论，但保护性裸鼹鼠不被受到表观遗传组不稳定性高（皮肤老化的主要是标志图片）的分子式策略仍不了解。

2025年10月9日，同济上大学生命的意义科学性与技术水平理工大学毛志勇/蒋颖组织在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS基本功能可逆

与和小鼠的存在存在论对比

与人和猪小鼠cGAS比起来，裸鼹鼠cGAS在DNA影响发生反应中激发功能（图1A-D）。免疫力印染实验性彰显，裸鼹鼠cGAS过体现减速了RAD51的募集，RAD51是参与进来HR修补的的关键重组方案酶（图1E-F）。彗星检验得知，裸鼹鼠cGAS增进了DNA组安全性分析高性，敲除cGAS则破环了DNA组的安全性分析高性（图1G-H），这证实裸鼹鼠cGAS带动HR修补以安全性分析高DNA组。

图1 裸鼹鼠cGAS有利于促进HR修复系统以安全表观遗传组

蛋白酶队列首要发觉

四位有机酸改进，瓦解cGAS功能模块

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了四位突变的，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 四种问题有机酸介导裸鼹鼠cGAS在明显增强HR中的的作用

碳原子考核机制解读

裸鼹鼠cGAS借助FANCI-RAD50环路使得HR修复手机

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱解析，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的构建是DNA损坏反响中早期的案件的一种，在在HR来进行DNA清理至关很重要。上色的剂质分离处理实践证实，裸鼹鼠FANCI增强了DNA损坏后RAD50打开到上色的剂质上（图3Q）。前者，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过把你想表达出来增强了RAD50向上色的剂质的募集（图3R）。值得购买准备的是，枯竭FANCI消灭了这样兴奋效应（图3S），证实裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集需要FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS增強FANCI-RAD50上下级目的，推动RAD50募集

文章内容个人总结

本实验立即从大分子要素，探求了裸鼹鼠进一步出很长使用期限的体系化共识机制——利用cGAS蛋清中五个对应有机酸的增加，治愈其对HR修整的负改善模块，必将开展DNA修整作用、稳定的人类基因组、廷缓肌肤衰老（图4）。 这一个找到不为“便捷DNA恢复可变缓哀老守护进程”的操作系统理论展示了马上科学实验离婚证据，更比较重要的是，它被猿类抗哀老探讨发展壮大了全新的渠道：采用靶点宏观调控cGAS蛋白质（十分是这七个主要氨基位点），seoDNA恢复操作系统，虽然能将成为未来发展廷长猿类建康生命周期的内在指导方案。

图4 cGAS四安基酸调低细胞膜萎缩、组识脱落和生存期

拜谱工作小结

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参阅资料：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.